1 FGF-23对血管钙化的和糖病理生理影响
VC被认为是具有一些骨形态发生的特征性活跃的病理生物学过程,但也显示出不同的尿病细胞和分子过程。文献报道已将骨化作为协调VC的血管主要活动过程之一。有大的关系证据表明,钙化组织内细胞与成骨细胞和骨细胞本身非常相似;同样内皮功能障碍可能通过内皮层和内侧层之间的和糖串扰促进血管平滑肌细胞(VSMC)成骨分化,从而进一步促进钙化。尿病同时,血管升高的关系磷酸盐可直接诱导人VSMC分化为成骨细胞,易发生钙化,和糖钙和维生素D水平的尿病失调通过刺激VSMC成骨分化和矿化促进钙化。
调节因子如甲状旁腺激素(Parathyroidhormone,血管PTH)、维生素D3、FGF23和KLotho之间的关系细微相互作用反映了血管钙化和骨矿化之间的微妙平衡。任何影响骨-矿物-血管轴平衡的和糖都会导致血管钙化加速。FGF-23近日被确定为VC的尿病危险因素。
2 FGF-23对糖尿病血管并发症的血管影响
2.1 FGF -23与糖尿病心血管并发症
FGF-23主要由骨骼中的骨细胞和成骨细胞表达,但也由心脏等其他组织的低浓度表达。最近的研究表明,FGF-23在心脏重构和心力衰竭的各种临床和实验环境中作用显著,并与肾功能的变化无关。FGF-23的心脏作用可能主要与FGF受体4(FGFR4)相关,FGFR4是FG-FR同种型,对心脏中的FGF-23具有更高的亲和力。
Faul及其同事首次表明,FGF-23的病理水平通过激活磷脂酶C(PLC)-γ-钙调神经磷酸酶-激活的T细胞核因子(NFAT)依赖途径诱导心肌细胞肥大,并且独立于Klotho信号;最近研究表明,应激时心肌细胞可以诱导其自身合成FGF-23,这提供了一种新的思路,即心脏本身可以通过合成FGF-23对局部损伤作出反应,可能是一种心脏的病理后果。在细胞水平上,FGF-23在心肌细胞和其他非心肌细胞中表达,包括心肌成纤维细胞、冠状动脉中的VSMC和内皮细胞以及炎性巨噬细胞。
目前的数据表明,由心肌细胞分泌的FGF-23可以刺激心肌细胞中的促纤维化因子,以诱导成纤维细胞的纤维化相关途径,从而以旁分泌方式诱导心肌纤维化。FGF-23作用于心肌细胞时,可直接诱导促肥大基因,并以自分泌和旁分泌方式促进左心室肥厚(leftventricularhypertrophy,LVH)的进展。FGF-23还可通过抑制维生素D活化来调节冠状AS的进展。高水平FGF-23与充血性心力衰竭和动脉粥样硬化事件之间存在独立关系,而在糖尿病亚组也存在心力衰竭,虽然没有探讨对T2DM的潜在作用。总体而言,这些实验数据表明心脏损伤与FGF-23之间存在密切关系。T2DM与冠状动脉疾病(CAD)的高发病率相关,临床实验则进一步验证了FGF-23在心血管方面的作用;在美国社区居住的妇女中,在70~79岁的社区居住的老年女性中血清FGF-23浓度高,心血管疾病的发生几率更高。
研究显示,FGF-23水平在正常至高于正常范围内与经典风险因素中的心血管死亡事件风险直接相关。而研究表明血清FGF-23浓度较高的患者年龄较大,女性较多,高血压,糖尿病和既往心肌梗死的比例较高。研究表明FGF-23和胎球蛋白-A与冠状AS呈正相关,糖尿病患者也有类似的趋势,但无统计学意义。FGF-23可作为心血管疾病的新的危险标志物。而最新研究发现FGF-23血浆水平可以预测患有T2DMCAD的患者心血管不良结果,但在没有T2DM的患者中则不然;而这一发现需要更大的研究予以证实。
2.2 FGF-23与糖尿病颈动脉血管病变和糖尿病双下肢动脉血管病变
临床研究中发现T2DM颈动脉狭窄患者血清FGF-23水平与患者颈动脉狭窄斑块不稳定性显著相关。在慢性肾脏病(Chronickidneydisease,CKD)(如糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎)的早期阶段中,FGF-23水平与颈动脉的内膜中层厚度(Intima-mediathickness,IMT)呈正相关。最新临床研究表明在中国T2DM患者中,血清FGF-23水平升高是下肢动脉病变(Lowerextremityarterialdisease,LEAD)的独立危险因素并与股肢动脉IMT正相关。由于IMT可以作为早期AS的预测指标,提示FGF-23水平可提示糖尿病患者早期临床AS。意大利临床实验研究的976例T2DM患者中,血清FGF-23水平与外周动脉疾病(Peripheralarterydisease,PAD)的存在和严重程度呈独立正相关。而在美国的临床研究及随访调研中,也观察到与最低三分位数相比,最高FGF-23三分位数的受试者患PAD的风险几乎增加了两倍。
2.3 FGF-23与糖尿病肾病
由骨分泌的FGF-23靶向作用于肾脏以调节肾磷酸盐和维生素D代谢。
FGF-23骨/肾轴具有至少两种生理功能:
(1)提供从骨发出的磷酸盐信号,以协调由于骨转换和矿化的改变而导致的磷酸盐通量与磷酸盐的肾保存。
(2)提供反调节激素,通过FGF-23介导的抑制1,25二羟维生素D[1,25(OH)2D]的产生和增加肾脏的分解代谢,保护机体免受过量维生素D暴露的不利影响。随着肾功能下降,FGF-23水平升高,其较高水平与较高的死亡风险密切相关。CKD患者中,骨与矿物质代谢异常并不少见,FGF-23不仅参与骨与矿物质代谢异常的病理过程,并且与Klotho形成Klotho/FGF-23轴,同时参与CKD患者的心肾交互作用。
在CKD的早期阶段,血液和尿中Klotho减少,伴随血液中FGF-23升高。这种变化可作为肾功能不全的早期生物学标记,同时作为CKD患者和普通人群心血管疾病(Cardiovasculardiseases,CVD)和死亡的预测因子。此外,Klotho减少,与CKD进展、CKD患者中血管钙化、心脏纤维化、心脏肥大相关,参与CVD发生的病理过程。预防Klotho减少,可以减少肾脏纤维化,延缓CKD进展,改善CKD患者的矿物质代谢,改善心肌病和减轻血管钙化。但实验证明对于CKD患者中存在的高水平FGF-23,需要通过干预措施保持低水平。Klotho/FGF-23轴可能成为肾病临床治疗中的新靶标。
Wahl等报道,在CKD患者中较高水平的FGF-23与糖尿病显著相关。实验研究显示FGF-23在糖尿病患者CKD3-5阶段的受试者中磷酸盐负荷后分泌受损,但在具有相似程度肾功能障碍的非糖尿病患者中则不受影响。而对于需要血液透析(Hemodialysis,HD)合并糖尿病和未合并糖尿病患者来说,血浆FGF-23水平可作为HD患者的Ca和P失衡和营养状况的可靠标记物。
2.4 FGF-23与糖尿病肾病蛋白尿
在文献报道中发现,在模拟与人类T2DM相似的Zuck-er糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中,随着肾病进展,FGF-23mRNA的表达增加。蛋白尿可能是FGF-23产生的触发因素,另一方面,FGF-23可通过减少钙三醇合成和诱导内皮功能障碍间接增加蛋白尿。在文献中也报道了更高水平的FGF-23与T2DM患者尿白蛋白与肌酐比率增加相关,患有大量白蛋白尿的患者与微量白蛋白尿患者相比有更高的血清FGF-23水平。CKD在糖尿病中的进展是可变的,并且很少有生物标志物可用于准确预测其进展,美国对24种生物标志物进行临床评估并对受试者进行前瞻性研究;研究结果发现,FGF-23和血管内皮生长因子(VEGF)-A是可独立预测糖尿病肾病患者队列中蛋白尿水平进展的生物标志物,但仍需更多的研究来完善相关性的确定。在大量蛋白尿的糖尿病肾病患者中,FGF-23是肾脏预后的重要独立预测因子;但是没有进一步研究证实这种关系是否为因果关系。
3 总结
FGF-23通过对血管钙化和直接作用于相关靶器官等多方面影响着糖尿病血管病变的发展过程,预防糖尿病相关血管并发症的主要挑战是无法在早期识别高危患者,发现新的危险因素以减缓并发症的进展至关重要。潜在的生物标志物可以改善风险分层并作为治疗靶点,而识别与血管并发症相关的危险因素和生物标志物将有助于理解微血管和大血管并发症进展的潜在机制。本文提示需要临床进一步研究确定FGF-23是否可以作为T2DM血管并发症的早期预测因子,以期减少临床远期不良后果,并且对临床治疗有重要的指导意义。综上所述,FGF-23在糖尿病肾病中的研究最为突出和深入,提示未来可以更加关注FGF-23是否可以作为临床上治疗糖尿病肾病的相关靶点。
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